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La storia inizia a Sigil, "la città delle porte", il protagonista, un enigmatico immortale il cui corpo grigio è ricoperto di cicatrici, chiamato nel gioco "The Nameless One" (Il senza nome), si sveglia in un cimitero senza memorie. Un teschio fluttante chiamato "Morte" (anche nel gioco originale in inglese), lo informa di una scritta incisa sulla schiena con un riferimento al diario e ad un personaggio di nome Pharod. Il Nameless One inizia quindi la sua missione per risolvere i due fondamentali problemi: conoscere il proprio passato e tornare mortale.

Dopo essere uscito dal cimitero, il protagonista, accompagnato da alcuni personaggi, si sposta in diversi luoghi di Sigil come le fogne, un quartiere distrutto e un altro "incinto", ma anche piani di esistenza come l'Avernus, il primo livello di Baator, i Carceri, due labirinti tra cui uno della Signora del Dolore e altri. Inserite nel gioco ci sono numerose missioni secondarie e facoltative, come aiutare uno stato di non-morti o i cranium-rat, aiutare alcune persone, compiere favori o trovare qualcuno in particolare.

Durante il gioco, il protagonista scopre che l'incarnazione originale discusse con Ravel Puzzlewell, una strega notturna, la più potente delle Sorelle Grigie, i cui crimini includevano voler "liberare" la Signora del Dolore aprendo tutti i portali di Sigil. In un'occasione, chiese a Ravel di diventare immortale, per poter espiare un terribile crimine che una sola vita non avrebbe potuto redimere; Ravel fece un tentativo che in parte riuscì:il Nameless One sarebbe stato immortale, ma se avesse ricevuto troppe ferite sarebbe morto, per poi risvegliarsi senza memorie, quindi Ravel, per crudeltà, uccise la prima incarnazione, verificando che l'incantesimo aveva avuto successo, ma creando così il Nameless One.

Il rito ebbe altri due effetti, prima di tutto fu creato il "Transcendent One", la mortalità di Nameless One, ma fu fatto con uno strappo, che portò al secondo effetto: con ogni risveglio di Nameless One, sarebbe dovuto morire un'altra persona al suo posto. Per mettere fine a questa ingiustizia e ad una "vita" tormentata, il protagonista segue le numerose tracce lasciate dalle sue precedenti incarnazioni, ma col passare degli anni molte di queste sono diventate incomplete o lo diventano subito prima di arrivare alla conclusione, proprio a causa di Trascendent One che cerca di mettere i bastoni tra le ruote.

La strada che permette di arrivare alla soluzione è tramite Trias, un angelo traditore, che conosce il modo di arrivare alla Fortezza dei Rimpianti; è necessario semplicemente tornare dove è iniziato, strapparsi un pezzo di carne e scriverci sopra "rimpianto". In questo modo si arriva sul Piano dell'energia negativa, dove risiede il The Transcendent One.

Il gioco può finire in diversi modi,ad esempio se si è molto carismatici, si può convincere la propria nemesi che è necessario riunirsi o la si può vincere in combattimento per poi assorbirla, in entrambi i casi, dopo aver salutato i compagni di viaggio, il protagonista andrà a scontare la propria colpa nella Guerra sanguinaria. Altrimenti il Nameless One si può uccidere con un'arma speciale, in questo modo si uccide anche il Transcendent One e si rimargina la ferita creata da Ravel.