La trama del gioco narra del simpatico mostro chiamato Sulley che ha inavvertitamente fatto entrare una bambina nel mondo dei mostri. Il vostro compito sarà quello di aiutare Sulley a riportare a casa sana e salva la piccola intrusa chiamata Boo. Per portare a termine la vostra missione dovrete inanzitutto visitare Mostropoli e allo stesso tempo stare attenti agli agenti del CDA (Centro Decontaminazione Alieni), sempre attenti a scovare ogni minima traccia della presenza umana nel loro mondo. Inoltre a mettervi i bastoni tra le ruote ci ha pensato anche Randall che, avendo scoperto che la piccola Boo si nasconde presso Sulley, ha distrutto la porta che costituisce l'unico modo per far tornare Boo nel suo mondo. Per ricomporre la porta dovrete vedervela con Rundall e i suoi scagnozzi e solo sconfiggendo questi loschi individui potrete riportare a casa la tenera ed indifesa bambina.